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计算模型预测蛋白酶切割位点助力抗艾药物研发

发布时间:2019-05-21 14:20 来源:未知 编辑:admin

  免疫系统是生物体内抵抗病原体入侵最有效的工具,是机体执行免疫功能的重要系统。它能够识别和清除外来入侵的病原微生物,和机体内其他系统相互协调,共同维持生物体内环境稳定和生理平衡。 然而,作为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的致病因子,HIV能够通过感染体内的细胞来破坏免疫系统。已有的研究表明,在HIV的生命周期中,HIV-1蛋白酶对于产生成熟和具有感染性的病毒粒子至关重要。因此,如何抑制HIV-1蛋白酶的活性是研制抗艾药物的关键。其中,准确识别HIV-1蛋白酶的切割位点又是研发HIV-1蛋白酶抑制剂的难点所在。近期,由武汉理工大学、香港理工大学以及中科院等院校组成的联合科研团队提出了一个基于协同进化模式的HIV-1蛋白酶切割位点预测模型——EvoCleave模型。该模型通过观测成对氨基酸获得其中的协同进化信息,并将此信息与线性分类器相结合完成预测。题为“Incorporating the Coevolving Information of Substrates in Predicting HIV-1 Protease Cleavage Sites” 的研究成果于2019年发表在了IEEE/ACM《计算生物学和生物信息学》 会刊上。

  据介绍,底物中的HIV蛋白酶敏感位点是八肽区域,其中每个区域由八个氨基酸依次组成,现有计算方法思想就是通过从八肽中提取有意义的特征来识别底物中的切割位点。

  最近的研究发现在HIV的包膜蛋白中氨基酸一个残基的变化可能会引起另一个残基的变化。根据这一现象,EvoCleave模型提出将氨基酸中协同进化信息整合到预测模型中以提升预测的准确度。该模型考虑单个底物不同位点的共同成对氨基酸,从统计学的角度研究它们与切割位点存在的关系,由此识别出其协同进化模式。并在实验中对其进行加权。再根据这一协同进化模式组成八肽的特征向量,将其并入机器学习模型中构建精准的分类器。例如:NC/p1切割位点是已知的HIV-1蛋白酶可特异性识别的,组成NC/p1切割结构域的肽链之一是QANF*LGKI(星号处为切割位点)。为了确定该肽链的特征向量,EvoCleave模型在1625个数据集中进行训练,获得其协同进化模式,再通过交叉验证的方法进行实验。在匹配了QANFLGKI协同进化模式后,EvoCleave模型预测出QANFLGKI被HIV-1蛋白酶切割的概率高达0.9。

  为了更准确地评估新模型的性能,除上述实验外,研究人员还将此模型与其他先进的模型在五个数据集上进行了对比,结果表明EvoCleave模型性能优良,相比其他模型能够有效地提升预测HIV-1切割位点的准确度。这对于抑制HIV-1蛋白酶的活性从而研究开发抗艾滋病的药物具有重要的医学意义。

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